Ученые выяснили почему порядок сигналов ускоряет заживление тканей
Медицина давно живет одной простой идеей — доставить нужное лекарство в нужное место в нужный момент. Звучит легко. На практике же выяснилось, что самое сложное тут — как раз это самое «в нужный момент». И новое исследование из Орегонского университета намекает, что момент времени может значить даже больше, чем сам биологический сигнал.
А смысл вот в чем. Ученые заметили любопытную вещь. Многие регенеративные методы лечения — те, что должны заставлять ткани восстанавливаться, — прекрасно работают в лаборатории, а на пациентах в клинике вдруг проваливаются. Долгое время это списывали на что угодно: на дозировку, на индивидуальные особенности организма, на несовершенство самих препаратов. А теперь появилась другая версия. Возможно, врачи давали правильные сигналы, но в неправильном порядке. То есть все компоненты были верными, а вот последовательность — сбитой. И тело просто не понимало, что от него хотят. Согласитесь, это меняет взгляд на многое. Мы привыкли думать про «что» — какое вещество, какая доза. А тут на первый план выходит «когда».
Свои выводы команда изложила в двух научных работах. Одна вышла в журнале Biomacromolecules, вторая — в Journal of Controlled Release. И в обеих красной нитью проходит одна мысль: когда сигналы к восстановлению тканей выпускали не все разом, а по очереди, с задержкой друг за другом, сосуды регенерировали заметно лучше. Проще говоря, поочередная подача сработала лучше, чем залп из всех стволов сразу.
Теперь про то, как они этого вообще добились — здесь начинается самое интересное. В основе всего лежат так называемые аффибоди. Это искусственно созданные белки, которые работают примерно как антитела в нашей крови, только раз в десять меньше по размеру. И разница тут принципиальная. Настоящие антитела организм отращивает под конкретную задачу — распознать вирус, бактерию, какого-нибудь чужака. А вот аффибоди можно спроектировать с нуля буквально под что угодно, задав им нужную мишень. В данном случае мишенью стали факторы роста — те самые биологические сигналы, которые командуют клеткам восстанавливаться и строить новую ткань. Лаборатория под руководством профессора биоинженерии сконструировала аффибоди так, чтобы они хватали конкретный фактор роста и какое-то время держали его при себе, временно выключая его активность. И вот ключевой момент: чем крепче аффибоди вцепляется в свою мишень, тем позже ее отпускает. Ослабил хватку — фактор роста освобождается быстро, за считанные минуты. Усилил — и вещество выходит на свободу лишь спустя часы или даже дни. По сути, получился регулируемый замок с таймером, и этот таймер можно настраивать. И настраивают его, что удивительно, даже не в пробирке. А в компьютере.
Исцеление подчиняется времени, но иногда решает не только время, а еще и удачно пойманный момент.
Гиппократ
Компьютерным моделированием в команде занимался аспирант — биохимик, у которого явно талант к вычислениям. Он с помощью моделей проектировал аффибоди, нацеленные на факторы роста, отвечающие за образование сосудов. Потом проверял в лаборатории, действительно ли они цепляются за нужную мишень, а не за что попало. А дальше сделал совсем красивую вещь. Тем же компьютерным способом он стал предсказывать, как крошечные генетические изменения — мутации — поменяют скорость высвобождения. И перебрал сотни вариантов прямо на экране, прежде чем хоть один из них попал на реальный лабораторный стол. Представьте, сколько времени и реактивов это экономит — вместо того чтобы годами тестировать каждую версию вживую, ты сначала отсеиваешь неудачные еще в программе. Сам исследователь описывает это красиво — говорит, что они, по сути, создают молекулярные таймеры. Одна-единственная мутация, и белок можно запрограммировать так, чтобы он отдавал свой фактор роста хоть за минуты, хоть за часы, хоть за дни. Само сравнение с таймером тут очень точное. Это уже не грубое «положил и жди», а тонкая настройка расписания.
И первая работа как раз это доказала. В исследовании, опубликованном в Biomacromolecules, ученые показали, что одна генетическая мутация способна растянуть срок высвобождения от нескольких минут до целых семи дней. Это было своего рода доказательство самого принципа — что поведением белка реально можно управлять заранее, с помощью расчетов, еще до того как поставлен хоть один эксперимент. А это дорогого стоит. В науке ведь как обычно бывает: сначала долго пробуют вслепую, а закономерность понимают уже потом. Здесь же логику удалось выстроить наперед.
Вторая работа пошла дальше и оказалась масштабнее. Если в первой речь шла об одном факторе роста, то во второй — сразу о трех, и все они участвуют в восстановлении кровеносных сосудов. Написана она была в соавторстве с еще одним исследователем. И вот что придумали: подставляя разные аффибоди, каждый со своей настройкой, ученые получили возможность выпускать эти три фактора роста в любой удобной последовательности. Хочешь — сначала один, потом второй, потом третий. Хочешь — поменяй порядок как угодно. И тут-то и вскрылась главная закономерность всей истории. Когда все три сигнала выпускали одновременно, сосуды восстанавливались хуже. А когда те же самые сигналы подавали по очереди, с расстановкой во времени, результат оказывался заметно лучше. Причем ученые предполагают, почему так выходит. Дело в том, что факторы роста ужасно зависят от контекста. Одна и та же молекула в одной ситуации подталкивает рост новых сосудов, а в другой, наоборот, заставляет уже существующие сосуды отмирать. То есть сигнал сам по себе не «хороший» и не «плохой» — все решает обстановка, в которой он появляется. И если запустить их всех разом, они начинают друг другу мешать, вплоть до противоположного эффекта.
Вот вам и ответ, почему порядок так важен. Раз проектирование аффибоди в основном идет на компьютере, новые варианты можно моделировать и отсеивать гораздо быстрее, чем если бы все делалось только руками в лаборатории. А значит, метод не привязан жестко к одним лишь сосудам. Та же лаборатория уже примеряет его к восстановлению костей, к починке мышц и даже к регенерации спинного мозга — а это, между прочим, одна из самых тяжелых задач во всей современной медицине. Если там что-то получится, последствия будут огромными.
И сами авторы смотрят вперед с оптимизмом. Руководительница лаборатории уверена, что подход способен перевернуть само отношение к травмам, которые требуют нескольких вмешательств, причем в строгой последовательности. А ее коллега-аспирант добавляет, что команда видит применение для самых разных типов повреждений и разных клеток. По его словам, диапазон возможностей тянется от банальных спортивных травм до куда более серьезных и опасных состояний. И вот здесь, пожалуй, стоит немного притормозить восторг. Все это пока лабораторные результаты и опыты, а не готовое лекарство из аптеки. Путь от удачного эксперимента до реальной терапии в больнице обычно долгий — годы клинических испытаний, проверок безопасности, всяких бюрократических согласований. Так что ждать, будто завтра нам начнут «программировать» заживление перелома по расписанию, точно не стоит.
Но направление, надо признать, выбрано красивое. Идея, что лечение — это не просто набор правильных веществ, а еще и правильно выстроенный сценарий во времени, кажется почти очевидной, если вдуматься. Ведь и само тело чинит себя именно так — не хаотично, а поэтапно, шаг за шагом. Ученые, по сути, просто учатся говорить с организмом на его родном языке. А язык этот, как выясняется, во многом про тайминг.
