Почему вакцины не всегда защищают слизистые носа и горла от вирусов
Учёные нашли, похоже, одну из причин, почему даже после хорошей вакцинации от респираторных вирусов человек всё равно может заразиться через нос или горло. Речь не о том, что вакцина «плохая» или иммунитет «не сработал». Скорее, исследователи наткнулись на устойчивый биологический барьер внутри самой иммунной системы. Он мешает организму активно вырабатывать именно те антитела, которые особенно нужны на слизистых оболочках — там, где вирус чаще всего делает первый шаг.
Работу провели специалисты университета Суррея вместе с коллегами из университетского колледжа Лондона. Исследование опубликовали в научном журнале Cell Reports Medicine. Учёные наблюдали за пятнадцатью здоровыми взрослыми людьми, которые раньше не сталкивались с коронавирусом, вызвавшим пандемию. Всем участникам сделали две дозы вакцины компании Moderna, основанной на информационной рибонуклеиновой кислоте. Затем у них регулярно брали кровь: через день в первые три недели после первой прививки, потом на восьмой, десятой и двенадцатой неделе, а также через полгода. В итоге получилась очень подробная картина того, как иммунитет впервые знакомится с вакциной и как постепенно разворачивает ответ.
Особенно интересно, что исследователи изучали не просто уровень антител в крови. Они смотрели гораздо глубже — на гены антител и отдельные клетки иммунной системы, которые эти антитела производят. В общей сложности в анализ вошло почти три целых восемь десятых миллиона последовательностей генов антител. Это огромный массив данных, и он позволил увидеть то, что обычно остаётся за кадром.
Главная находка связана с процессом, который можно объяснить довольно просто. Клетка иммунной системы сначала может производить один тип антител, а затем как бы «переключается» на другой. Это не косметическая замена. Такое переключение меняет поведение антитела: где оно работает, как долго держится, насколько эффективно помогает защищаться от инфекции. И вот оказалось, что это переключение идёт не хаотично. Клетки не прыгают свободно от одного варианта к другому. Они продвигаются по определённому маршруту внутри генома, почти как поезд по линии с несколькими станциями.
И на одной из таких «станций» движение у многих участников будто останавливалось. Исследователи увидели, что процесс стабильно упирался в участок генома, связанный с антителами второго подкласса иммуноглобулина G. После этой точки дальнейшее переключение встречалось редко. А переход к тем типам антител, которые особенно важны для слизистых оболочек, почти не происходил. Причём этот барьер был заметен не только у клеток, которые реагировали именно на вакцину. Он проявлялся шире, будто это не частная особенность конкретного препарата, а базовое правило работы человеческого иммунитета.
Вакцина хорошо запускала выработку антител первого подкласса иммуноглобулина G. Такие антитела в основном циркулируют в крови и помогают снижать риск тяжёлого течения болезни. Это крайне важная защита. Но антител второго подкласса иммуноглобулина A, которые особенно нужны на слизистых оболочках носа, горла и дыхательных путей, образовывалось мало. А ведь именно через эти участки большинство респираторных вирусов и попадает в организм.
Здесь нет ничего мистического. Если охрана хорошо стоит внутри здания, но входная дверь защищена слабее, нарушитель всё ещё может попытаться пройти внутрь. Примерно так можно представить разницу между системной защитой в крови и местной защитой на слизистых. Вакцина может отлично снижать риск тяжёлой болезни, но при этом не всегда полностью блокировать сам факт заражения и передачу вируса другим людям. Это, кстати, хорошо объясняет то, что многие наблюдали во время пандемии: привитые люди реже болели тяжело, но иногда всё равно заражались.
Удача чаще приходит к подготовленному уму.
Луи Пастер
Специалисты давно знали, что переключение типов антител подчиняется определённым биологическим правилам. Но такая точность и повторяемость барьера при первом ответе человека на вакцину стала неожиданной деталью. Теперь нужно иначе смотреть на возможности иммунной системы при первой встрече с вакциной. Следующий большой вопрос — можно ли создать такие вакцины, которые помогут иммунитету пройти дальше этого барьера и дать более сильную защиту именно там, где вирус начинает заражение.
Исследование затронуло ещё одну важную тему — созревание антител. Раньше часто предполагали, что переключение класса антител и их тонкая настройка идут почти параллельно. То есть иммунная система меняет тип антитела и одновременно улучшает его точность, подбирая более подходящую форму для распознавания вируса. Но в этой работе всё выглядело иначе. Переключение происходило довольно быстро, в первые недели после вакцинации. А вот заметное «дозревание» антител стало хорошо видно только через шесть месяцев после первой дозы.
Это может иметь значение для графиков повторных прививок. Клетки довольно активно меняли тип антител в первые недели, но их настоящая тонкая настройка начиналась значительно позже. Иными словами, иммунитет вначале быстро разворачивает оборону, а уже потом, спустя время, начинает улучшать качество этой обороны. Для вакцинологии это важная мысль. Возможно, иногда вопрос не только в том, сколько доз получил человек, но и в том, когда именно иммунной системе дали следующий стимул.
После второй дозы исследователи заметили ещё одну необычную особенность. Среди клеток, реагировавших на антиген, заметно увеличилась доля так называемых двойных отрицательных клеток. Обычно такие клетки связывают с хроническими инфекциями, аутоиммунными состояниями и старением иммунной системы. Это не значит, что вакцина вызывает подобные заболевания. Такой вывод был бы слишком грубым и неправильным. Но сама реакция выглядит интересной и требует отдельного изучения. Разнообразие клеток, производящих антитела, намного шире, чем можно подумать по классическим учебникам. На платформе вакцин на основе информационной рибонуклеиновой кислоты могут активнее проявляться нестандартные клетки. Возможно, это связано с интерфероновым сигналом, который способен запускать особый тип иммунной активации и частично обходить центры, где антитела обычно проходят точную настройку. Пока это не готовый ответ, а направление для дальнейшей работы.
Важность исследования ещё и в том, что оно даёт будущим разработчикам вакцин очень подробную карту раннего иммунного ответа. Учёные объединили массовое и одиночное секвенирование генов, анализ клеток, измерение антител и наблюдения более чем в двадцати временных точках для каждого участника. Такой набор данных поможет лучше понять, почему одни вакцины дают сильную защиту в крови, но слабее защищают слизистые, и как это можно исправить.
Иммунитет — не кнопка «включить защиту», а сложная система с внутренними ограничениями, маршрутами и задержками. Вакцина может прекрасно выполнять одну задачу, например защищать от тяжёлой болезни, но при этом не идеально решать другую — полностью останавливать вирус на входе. Поэтому новые вакцины будущего, вероятно, будут всё чаще проектировать не только против тяжёлого течения инфекции, но и против самого заражения в носу, горле и лёгких. Именно поэтому учёные всё активнее говорят о вакцинах, которые работают на слизистых оболочках. Например, о назальных формах, которые вводятся через нос. Если вирус начинает путь через дыхательные пути, то и первую линию обороны нужно усиливать там же.
