Врождённые пороки сердца связали с работой трёх белков в первичной ресничке клетки
Врождённые пороки сердца находят примерно у двух младенцев из ста. Почему так происходит, специалисты спорят десятилетиями. Похоже, часть ответа лежала в довольно неожиданном месте. Учёные из Копенгагенского университета описали ранее неизвестный механизм связи, который работает не в глубине клетки, а фактически на её поверхности. Речь идёт о первичной ресничке — крошечном выросте, который торчит из большинства клеток нашего тела. Выглядит она как микроскопическая антенна, и работает примерно так же. Ресничка ловит сигнальные молекулы, плавающие вокруг, и переводит их на язык, понятный клетке. По сути, именно она подсказывает, что делать дальше: делиться, двигаться, оставаться на месте или погибнуть. Забавно, что долгие годы эту структуру считали почти рудиментом — ненужным отростком, доставшимся нам по наследству и потерявшим смысл. Сейчас картина другая: это один из главных пунктов приёма информации в организме.
В новой работе исследователи показали, что внутри такой антенны собирается целый сигнальный узел. Его образуют три белка, и вместе они заметно влияют на то, как формируется сердце. Обозначения у них — наборы букв и цифр, привычные только специалистам, поэтому проще говорить о трёх участниках одной команды.
Один из авторов, много лет занимающийся врождёнными пороками сердца, описывает находку без лишней скромности. По его словам, обнаружена новая система общения на внешней стороне клетки, и она критически важна для правильной сборки сердца у зародыша. Его коллега, профессор клеточной биологии, добавляет к этому свою мысль. Он говорит, что эти белки работают как инструкция для стволовых клеток — сообщают, когда и каким именно образом клетке следует превратиться в клетку сердечной мышцы. А если в генах происходит поломка, связь нарушается, и возникает своего рода дефект антенны. Он-то и оборачивается пороком сердца.
Проверяли это в несколько заходов. Сначала команда перебрала генетические данные нескольких тысяч человек с врождёнными пороками сердца — искали редкие мутации. Логика простая: если определённое изменение встречается у пациентов заметно чаще, чем у здоровых людей, оно, скорее всего, к болезни причастно. Дальше подозрительные варианты проверили в деле. С помощью генной инженерии те же самые изменения внесли рыбкам данио-рерио. Их вообще любят в эмбриологии, потому что мальки прозрачные и за формированием сердца можно наблюдать буквально в реальном времени, не разрезая эмбрион. Результат оказался красноречивым: у рыб появлялись дефекты, сердце работало хуже. И только после этого механизм разобрали на молекулярном уровне — на человеческих клетках и на стволовых клетках мыши. Смотрели, что конкретно ломается в цепочке передачи сигнала и в какой момент.
Именно такая последовательность и делает работу убедительной. Одна выборка пациентов или одна модель на рыбках сами по себе доказывают немного. А вот когда независимые подходы указывают в одну сторону, это уже разговор по существу.
Природа плетёт свои узоры очень длинными нитями, поэтому даже небольшой лоскут её ткани позволяет понять устройство целого полотна.
Ричард Фейнман
Отдельно стоит сказать, у кого именно нашли редкие мутации. Это люди с так называемыми синдромальными пороками сердца. За таким диагнозом стоит генетический синдром, который бьёт далеко не только по сердцу. Обычно страдают и другие органы, а к основному диагнозу добавляется длинный список сопутствующих состояний. И вот тут находка объясняет многое. Эксперименты на рыбках и подробное изучение ресничек в разных тканях показали: тот же механизм нужен при формировании и других органов тоже. Когда ресничка ломается, развитие сразу нескольких органов сбивается одновременно. Отсюда и картина, хорошо знакомая врачам, — порок сердца, а рядом с ним нарушения со стороны мозга, почек, скелета. Раньше такое сочетание выглядело почти случайным набором несчастий. Теперь у него появляется общая причина.
Что всё это даст пациентам — вопрос открытый. Учёные напоминают, что множество редких наследственных болезней вызвано изменениями в генах, отвечающих за работу ресничек, но сами механизмы до сих пор описаны плохо. Новое знание может помочь раньше выявлять таких пациентов и со временем разрабатывать точечное лечение. Слово «со временем» здесь ключевое. От понимания молекулярного пути до реального препарата обычно проходят годы, иногда десятилетия. А вот диагностика способна подтянуться быстрее — когда известно, какие гены проверять, изменить генетический тест куда проще, чем создать лекарство.
