Меланома отключает выработку защитного вещества в соседних клетках кожи
Опухоль почти никогда не растёт сама по себе, в вакууме. Она перестраивает под себя соседние клетки, сосуды и всё межклеточное пространство — и делает это очень настойчиво. Меланома, злокачественная опухоль из пигментных клеток кожи, в этом смысле особенно опасна: она агрессивна и способна быстро дать метастазы, если её вовремя не заметить. Учёные из университета Дзюнтендо решили зайти к этой теме с непривычной стороны. Обычно, когда говорят об окружении опухоли, вспоминают иммунные клетки, фибробласты, сосуды. А кератиноциты — самые многочисленные клетки кожи, те самые, что физически прилегают к меланоме в верхнем слое, — оставались как бы в тени. Результаты работы опубликованы в журнале Cell Reports.
Начали с человеческих образцов опухоли. И сразу увидели странную географию. В кератиноцитах, которые лежали вплотную к опухолевым клеткам, защитного пептида LL-37 оказалось заметно меньше нормы. Чуть дальше от опухоли — то же вещество в обычном количестве. Этот пептид кожа вырабатывает сама, он часть врождённой защиты от микробов. Получается, рядом с меланомой у кожи будто выключают локальную сигнализацию. Причём выборочно, а не по всей поверхности.
Такая избирательность — сильный аргумент. Случайное совпадение так аккуратно не располагается. Логично было предположить, что опухолевые клетки сами меняют работу соседей, и это предположение проверили в лаборатории. Кератиноциты подсадили к клеткам меланомы — выработка пептида упала. Дальше искали, что именно передаёт команду. Ответ нашёлся в экзосомах. Это крошечные пузырьки, которые клетка выпускает наружу и в которых лежат сигнальные молекулы. Что-то вроде почтовых посылок с инструкцией внутри. Экзосомы, выделенные из клеток меланомы, сами по себе снижали уровень пептида в культуре человеческих кератиноцитов. А когда производство пузырьков заблокировали препаратом манумицин А, эффект пропал. То есть посылки перестали доходить — и защита осталась на месте.
Внутри пузырьков нашли конкретного виновника. Это короткая регуляторная молекула рибонуклеиновой кислоты с обозначением hsa-miR-221-5p. Кератиноциты её поглощают, и после этого выработка пептида падает. Дальше по цепочке всё выстраивается ещё интереснее. Эта молекула бьёт не по самому пептиду напрямую, а по сигнальному пути, который завязан на рецептор эпидермального фактора роста. Именно этот путь в норме поддерживает защитные функции эпидермиса и мешает опухоли расползаться. Меланома, по сути, глушит его чужими руками — руками соседних здоровых клеток. Приём знакомый по другим опухолям: проще не воевать с защитой в лоб, а отправить ей поддельный приказ отступить. И такой манёвр гораздо труднее заметить, потому что снаружи всё выглядит как обычная кожа.
Настоящий целитель — это внутренние силы самого организма, а врач лишь помогает им.
Гиппократ
И силы эти в коже действительно есть — вторая часть работы как раз об этом. Роль пептида проверили на клеточных и мышиных моделях меланомы. Он тормозил размножение опухолевых клеток и мешал им распространяться. Но одним прямым подавлением дело не ограничилось. Пептид ещё и подтягивал к очагу полезные иммунные клетки — макрофаги первого типа и нейтрофилы первого типа, то есть те их разновидности, которые настроены на борьбу с опухолью, а не на её маскировку. Дополнительно у опухолевых клеток гасились несколько внутренних сигнальных каскадов, отвечающих за выживание, и подавлялась аутофагия — процесс самопереваривания, которым раковые клетки нередко пользуются, чтобы пережить голод и стресс. Выходит, действие пептида многослойное: он и сам мешает опухоли, и приводит подкрепление.
Складывается картина настоящей гонки вооружений между опухолью и эпидермисом. Кожа выставляет защиту, меланома отправляет пузырьки с приказом её свернуть. Кто побеждает на конкретном участке — во многом вопрос расстояния до опухоли. Отсюда и практический интерес. Мишеней для будущих лекарств получается сразу несколько. Можно попробовать заходить со стороны самого пептида — усиливать его выработку или вводить препараты на его основе. Можно ломать вражескую логистику: мешать опухоли выпускать пузырьки, мешать кератиноцитам их поглощать, нейтрализовать саму сигнальную молекулу внутри или блокировать её действие уже в клетке-получателе. Четыре разные точки на одной цепочке — это неплохой запас на случай, если один из подходов не сработает. Отдельная линия — диагностика. Уровень пептида в коже вокруг опухоли и количество той самой молекулы в пузырьках теоретически могут стать маркерами, по которым удастся оценивать поведение опухоли.
