Синдром Паркса Вебера-Рубашова: история, патофизиология и этиология

В спектре редких врожденных сосудистых аномалий синдром Паркса Вебера-Рубашова занимает особое место как уникальный клинический и патофизиологический феномен. Данное заболевание характеризуется триадой основных признаков: капиллярными мальформациями, гипертрофией конечности и множественными артериовенозными фистулами, что приводит к значительным нарушениям гемодинамики. Несмотря на известность среди специалистов сосудистой хирургии, многие аспекты этого синдрома остаются малоизученными, а диагностика затруднена на ранних стадиях. Синдром представляет собой своеобразный "мост" между наследственными сосудистыми дисплазиями и приобретенными гемодинамическими нарушениями, что делает его интересным объектом для изучения на стыке генетики, ангиологии и патофизиологии.

Фото: PHAG

История заболевания и исторические аспекты

Первые упоминания об артериовенозных фистулах, являющихся ключевым компонентом заболевания, датируются XVIII веком и встречаются в трудах J. Hunter (1737 г.).

Значительно позже, в 1907 году, английский дерматолог Фредерик Паркс Вебер систематизировал накопленные знания и объединил в одну группу описанный ранее синдром Клиппель-Треноне и другие заболевания со сходными клиническими проявлениями. В 1918 году он установил наличие артериовенозных аневризм у части пациентов, что стало ключевым диагностическим критерием.

Однако комплексное понимание патофизиологии заболевания стало возможным благодаря работам белорусского хирурга С.М. Рубашова. В 1928 году он выявил у пациентов множественные артериовенозные соустья и выдвинул гипотезу о том, что именно эти патологические сосудистые образования являются первопричиной развития клинического синдрома, обозначенного им как macrosomia partialis congenita. В русскоязычной медицинской литературе закрепилось двойное название — болезнь Паркса Вебера-Рубашова, отдавая должное вкладу обоих ученых.

Патофизиология

Патогенетическое основание синдрома заключается в наличии врожденных артериовенозных мальформаций (АВМ) — патологических соединений между артериальным и венозным руслом, в которых отсутствует нормальная капиллярная сеть. Вследствие этого происходит прямое шунтирование крови из артериальной системы в венозную, что сопровождается нарушениями гемодинамики.

Артериовенозные соустья могут быть единичными или множественными, различного калибра. Принято подразделять их на макрофистулы (видимые невооруженным глазом) и микрофистулы, выявляемые только при микроскопическом исследовании. Наиболее часто они располагаются в зоне бедренной артерии, ветвей подколенной артерии, а также по ходу большеберцовых артерий.

Интенсивный сброс артериальной крови через артериовенозные свищи ведет к повышению давления в венах. В ответ на гемодинамическую перегрузку происходит утолщение мышечной оболочки вены и формирование внутренней эластической мембраны — своеобразная «артериализация » вены. Со временем эти компенсаторные механизмы истощаются, что ведет к развитию осложнений.

Этиология и генетика

Точные этиологические факторы развития синдрома до настоящего времени окончательно не установлены, однако генетические исследования значительно расширили понимание механизмов его возникновения.

Мутации в гене RASA1, локализованном на хромосоме 5q13.3, играют ключевую роль в развитии заболевания. Этот ген кодирует белок p120-RasGAP, который является компонентом сигнального каскада, участвующего в передаче химических сигналов из внеклеточного пространства к ядру клетки. Физиологическая функция p120-RasGAP заключается в контроле процессов клеточной пролиферации и дифференциации, что имеет особое значение для нормального развития сосудистой системы.

RASA1 относится к семейству генов RAS, регулирующих цикл между активной GTP-связанной формой и неактивной GDP-связанной формой. Мутации в гене RASA1 обнаруживаются у 50-85% пациентов с синдромом Паркса Вебера и капиллярными мальформациями с артериовенозными мальформациями (КМ-АВМ).

У пациентов с множественными капиллярными мальформациями часто обнаруживается мутация гена RASA1, демонстрирующая аутосомно-доминантный тип наследования. Примерно у 30% таких лиц выявляются артериовенозные мальформации и/или фистулы.

Недавние исследования показывают возможность соматических мутаций («второго удара «) в гене RASA1, что может объяснять очаговую природу и вариабельную экспрессивность заболевания.

Эпидемиология

Синдром Паркса Вебера-Рубашова относится к чрезвычайно редким врожденным патологиям. Точная распространенность его неизвестна. По приблизительным оценкам, предрасположенность к синдрому составляет примерно 1 случай на 100 000 человек в общей популяции.

Большинство случаев остаются недиагностированными либо диагностируются неправильно из-за низкой информированности медицинских специалистов, вариабельности клинических проявлений и отсутствия централизованных регистров пациентов с редкими сосудистыми патологиями.

Заболевание встречается с равной частотой у мужчин и женщин, но у мужчин течение нередко бывает более тяжелым. Большинство случаев диагностируются в раннем детском возрасте, хотя возможно выявление и в более позднем возрасте.

Клинические проявления

Клиническая картина синдрома отличается разнообразием проявлений, зависящих от локализации и объема артериовенозных мальформаций. Тем не менее, существуют характерные признаки, позволяющие заподозрить это заболевание.

Капиллярные мальформации визуализируются в виде плоских розовых пятен различной конфигурации и размера («винные пятна «). В отличие от обычных капиллярных гемангиом, они сохраняются на протяжении всей жизни.

Гипертрофия конечности — преимущественно удлинение и увеличение объема одной конечности, чаще нижней. Гипертрофия затрагивает как мягкие ткани, так и костные структуры. К завершению роста скелета разница в длине конечностей может достигать нескольких сантиметров.

Артериовенозные мальформации и фистулы могут проявляться пульсацией, усиленной местной температурой кожи и характерным дрожанием при пальпации. При аускультации выслушивается непрерывный систоло-диастолический шум.

Венозные изменения включают расширение поверхностных вен (варикоз), которые могут приобретать пульсирующий характер из-за прямой передачи артериального давления через фистулы.

Поражение нижних конечностей наблюдается в 87,5% случаев, верхних — в 12,5%. Левая нижняя конечность поражается несколько чаще правой.

Среди осложнений наиболее значимы: трофические нарушения (кровоточащие язвы и некрозы), сердечная недостаточность с высоким сердечным выбросом (у 31,3% пациентов), венозные язвы (у 25%), дистальная артериальная ишемия (у 8,3%), гипертрихоз и гипергидроз, спинальные артериовенозные мальформации (у 12,5%), сопутствующие аневризмы (у 10,4%).

Диагностика

Диагностика синдрома включает комплекс клинических и инструментальных методов, направленных на выявление характерных признаков и оценку распространенности поражения.

Клиническое обследование включает выявление капиллярных мальформаций, гипертрофии конечности, систоло-диастолического шума и расширения поверхностных вен. Проводится сравнительная антропометрия конечностей.

Ультразвуковое исследование с допплерографией позволяет определить скорость кровотока, выявить артериовенозные фистулы и оценить состояние венозной системы.

Магнитно-резонансная томография и МР-ангиография дают детальную оценку анатомических мальформаций, их распространенности и характера.

Рентгеноконтрастная артериография остается «золотым стандартом » диагностики, позволяя точно определить локализацию и характеристики артериовенозных фистул.

Цифровая субтракционная ангиография (DSA) является лучшим методом для точного разделения высокопоточных и низкопоточных сосудистых мальформаций.

Генетическое тестирование направлено на определение мутаций в гене RASA1 и особенно информативно для пациентов с множественными капиллярными мальформациями.

Дифференциальная диагностика

Синдром необходимо дифференцировать с другими сосудистыми мальформациями и синдромами.

Синдром Клиппеля-Треноне имеет сходные клинические проявления (капиллярные мальформации, варикоз и гипертрофия конечности), но при нем отсутствуют артериовенозные фистулы.

Синдром капиллярной мальформации-артериовенозной мальформации (КМ-АВМ) имеет сходную генетическую основу, но может проявляться множественными капиллярными мальформациями без гипертрофии конечности.

Синдром Сервелль-Марторелля характеризуется венозными мальформациями с гипертрофией костей, но без артериовенозных фистул.

Синдром Стурдже-Вебера проявляется лицевыми капиллярными мальформациями, лептоменингеальными мальформациями и патологией глаз, без артериовенозных соустий.

Лечение

Терапевтический подход к синдрому требует мультидисциплинарного взаимодействия специалистов различного профиля. Лечение направлено как на коррекцию основного патологического субстрата, так и на контроль осложнений. Консервативное лечение включает медикаментозную терапию (антибиотики при инфекционных осложнениях, венотоники, дезагреганты), компрессионную терапию с использованием медицинского эластического трикотажа, физиотерапию и лечебную физкультуру.

Хирургическое лечение занимает центральное место в терапии. Эмболизация артериовенозных фистул эндоваскулярным доступом является наиболее часто используемым методом и предполагает введение окклюзирующих материалов для закрытия патологических соустий.

Хирургическая резекция артериовенозных мальформаций применяется при локализованных поражениях с четкими границами. Операция открытого разобщения артериовенозных фистул используется, когда эндоваскулярный доступ затруднен.

Ампутация конечности рассматривается как крайняя мера при неэффективности других методов и жизнеугрожающих осложнениях.

Имплантация стент-графтов может применяться при поражении крупных магистральных сосудов.

Современная стратегия часто включает сочетание различных методов. Эмболизация в комбинации с хирургической резекцией наиболее надежно приводит к клиническому улучшению.

Прогноз и течение заболевания

Течение синдрома в большинстве случаев прогрессирующее. По мере роста ребенка сосудистые аномалии увеличиваются, что усиливает клинические проявления. Критичным является возраст 10-12 лет, когда заболевание часто вступает в стадию декомпенсации. Без адекватного лечения эти изменения могут привести к инвалидности.

Наиболее серьезная угроза — развитие сердечной недостаточности с высоким сердечным выбросом, которая может быть фатальной в детском возрасте.

Прогноз зависит от обширности мальформаций, своевременности диагностики и лечения, наличия осложнений и индивидуальных особенностей пациента. Раннее хирургическое лечение в первые годы жизни значительно улучшает прогноз. Пациенты требуют пожизненного наблюдения и периодической коррекции лечения.

Классификация и место в системе сосудистых аномалий

Согласно классификации ISSVA (2018), синдром относится к комбинированным сосудистым мальформациям, ассоциированным с другими аномалиями, и описывается формулой «КМ + АВФ + гипертрофия конечностей «.

В классификации ISSVA термин «артериовенозная мальформация » эквивалентен экстратрункулярной форме АВМ с «центральным очагом » по Гамбургской классификации.

Синдром Клиппеля-Треноне определяется как «КМ + ВМ + лимфатическая мальформация + гипертрофия конечностей «, и отличается отсутствием артериовенозных фистул.

В Гамбургской классификации (Loose и Mattassi) синдром относится к экстратрункулярным артериовенозным мальформациям инфильтративного типа.

С позиций патофизиологии, синдром классифицируется как высокопоточная сосудистая мальформация, что определяет выбор методов диагностики и лечения.

В генетической классификации синдром входит в группу заболеваний, ассоциированных с мутациями в RAS-MAPK сигнальном пути.

Перспективы исследований и новые горизонты терапии

Синдром Паркса Вебера-Рубашова находится на перекрестке различных медицинских дисциплин, что открывает новые горизонты для исследований и клинической практики. Расшифровка генетических механизмов создала предпосылки для разработки таргетных методов терапии. Ингибиторы RAS-MAPK сигнального пути показывают обнадеживающие результаты в экспериментальных моделях.

Современные методы визуализации и эндоваскулярные технологии значительно улучшили диагностику и лечение. Появление новых эмболизирующих материалов может улучшить результаты вмешательств в будущем. Создание международных регистров пациентов позволяет разрабатывать унифицированные подходы к диагностике и лечению. Мультицентровые исследования необходимы для оценки эффективности различных методов.

Особую актуальность приобретают вопросы качества жизни пациентов. Разработка комплексных реабилитационных программ является важным направлением исследований.

Знания о синдроме могут быть полезны для понимания других сосудистых патологий, таких как сердечная недостаточность с высоким выбросом, легочная и портальная гипертензия. Прогресс в изучении иллюстрирует современный комплексный подход к редким заболеваниям, где клинические наблюдения дополняются молекулярно-генетическими исследованиями, а традиционные методы лечения сочетаются с инновационными технологиями.

Статью проверил врач

Орехов Алексей Анатольевич

стаж 25 лет

кандидат наук