EN
Сердечная недостаточность (СН) является одной из ведущих причин заболеваемости и смертности во всем мире, несмотря на значительные достижения современной медицины в диагностике и лечении этого заболевания. СН характеризуется неспособностью сердца перекачивать достаточное количество крови для удовлетворения метаболических потребностей организма, что приводит к развитию целого ряда патологических изменений в различных органах и тканях. Одной из особенностей СН является высокий риск повторных госпитализаций и развития сопутствующих заболеваний, таких как почечная недостаточность, саркопения и когнитивные нарушения, что значительно ухудшает прогноз и качество жизни пациентов.
В последние годы все большее внимание исследователей привлекает роль хронического воспаления в патогенезе многих заболеваний, включая сердечно-сосудистые, метаболические и нейродегенеративные. Хроническое воспаление характеризуется персистирующей активацией иммунной системы и продукцией провоспалительных медиаторов, что приводит к повреждению тканей и нарушению их функции. Учитывая тесную связь между СН и развитием системного воспаления, можно предположить, что именно этот механизм лежит в основе повышенного риска мультиморбидности у пациентов с СН. Однако конкретные пути и молекулярные механизмы, опосредующие влияние СН на развитие сопутствующих заболеваний, до сих пор оставались неясными.
Чтобы пролить свет на эту проблему, группа ученых из США и Китая провела серию экспериментов на мышиной модели СН, индуцированной поперечным сужением аорты (TAC). Эта модель широко используется в доклинических исследованиях и хорошо воспроизводит ключевые патофизиологические изменения, наблюдаемые у пациентов с СН, включая гипертрофию и дилатацию левого желудочка, снижение сократительной функции миокарда и развитие фиброза.
Первым шагом исследователей было изучение влияния TAC на гемопоэтические стволовые клетки (ГСК) костного мозга — популяцию мультипотентных клеток, способных дифференцироваться в различные типы клеток крови, включая эритроциты, тромбоциты, моноциты и лимфоциты. Для этого они провели трансплантацию костного мозга от мышей с ТАС и здоровых мышей летально облученным реципиентам и оценили функцию сердца и степень фиброза через 4 и 6 месяцев после трансплантации. Результаты показали, что у мышей, получивших костный мозг от доноров с ТАС, развивались более выраженные нарушения сердечной функции и фиброз миокарда по сравнению с контрольной группой, что свидетельствует о способности ГСК «запоминать» стресс, вызванный СН, и передавать его эффекты в другие органы и ткани.
Чтобы выяснить механизмы, лежащие в основе этого феномена, ученые провели серию экспериментов по конкурентной трансплантации костного мозга от здоровых мышей и мышей с ТАС, несущих различные аллели поверхностного маркера CD45. Это позволило им проследить судьбу потомков ГСК донора в организме реципиента и оценить их вклад в развитие патологических изменений. Результаты показали, что ГСК от мышей с ТАС демонстрировали повышенную пролиферативную активность и преимущественно дифференцировались в моноциты и нейтрофилы — ключевые клетки врожденного иммунитета, участвующие в развитии воспаления. Кроме того, в сердце реципиентов костного мозга от мышей с ТАС наблюдалось увеличение числа провоспалительных макрофагов, экспрессирующих рецептор хемокинов CCR2, что коррелировало со снижением функции миокарда и развитием фиброза.
Следующим шагом исследователей было изучение влияния ГСК от мышей с ТАС на развитие патологических изменений в других органах и тканях. Для этого они использовали модели одностороннего повреждения почек и поражения скелетных мышц кардиотоксином. Результаты показали, что у реципиентов костного мозга от мышей с ТАС наблюдалось более выраженное повреждение почек и нарушение регенерации мышечной ткани по сравнению с контрольной группой. Эти данные свидетельствуют о том, что ГСК, «обученные» стрессом, вызванным СН, могут способствовать развитию мультиорганной дисфункции и саркопении — ключевых проявлений мультиморбидности при СН.
Чтобы понять молекулярные механизмы, лежащие в основе изменений ГСК при СН, ученые провели комплексный анализ их транскриптома, эпигенома и профиля экспрессии генов на уровне единичных клеток. Результаты показали, что ТАС приводит к значительным изменениям в экспрессии генов и доступности хроматина в ГСК, затрагивая ключевые сигнальные пути, регулирующие их пролиферацию, дифференцировку и миграцию. В частности, было обнаружено снижение активности сигнального пути TGF-β — ключевого регулятора покоя и самоподдержания ГСК. Ингибирование передачи сигналов TGF-β в ГСК приводило к усилению их пролиферации и миелоидному сдвигу, аналогично эффектам ТАС, что подтверждает роль этого механизма в опосредовании влияния СН на костный мозг.
Таким образом, проведенное исследование впервые продемонстрировало, что СН приводит к глубоким изменениям в ГСК костного мозга, которые приобретают провоспалительный фенотип и способствуют развитию мультиорганной дисфункции и мультиморбидности. Эти изменения опосредуются эпигенетическими и транскрипционными перестройками в ГСК, затрагивающими ключевые сигнальные пути, такие как TGF-β. Полученные данные открывают новые перспективы для разработки инновационных терапевтических стратегий, направленных на модуляцию функции ГСК и предотвращение системных последствий СН.
В частности, предложенная авторами концепция «обучения» ГСК в условиях патологического стресса может иметь широкое применение в регенеративной медицине и разработке клеточных технологий. Например, модуляция активности сигнального пути TGF-β в ГСК может быть использована для оптимизации протоколов их ex vivo экспансии и направленной дифференцировки в кардиомиоциты или другие типы клеток, необходимые для регенерации поврежденных тканей. С другой стороны, ингибирование провоспалительных эффектов ГСК, «обученных» стрессом, может стать новой терапевтической стратегией для предотвращения и лечения мультиморбидности при СН и других хронических заболеваниях.
Безусловно, для реализации этих возможностей потребуются дальнейшие исследования, направленные на углубленное изучение молекулярных механизмов взаимодействия между ГСК, иммунной системой и различными органами и тканями при СН. Необходимо также разработать надежные биомаркеры и диагностические тесты, позволяющие оценивать функциональное состояние ГСК и прогнозировать риск развития мультиморбидности у пациентов с СН. Кроме того, важной задачей является валидация полученных результатов на других экспериментальных моделях и в клинических исследованиях, что позволит оценить их релевантность для человека и ускорить трансляцию в практическое здравоохранение.
Подводя итог, можно сказать, что проведенное исследование вносит значительный вклад в понимание механизмов развития мультиморбидности при СН и открывает новые возможности для разработки персонализированных терапевтических стратегий, направленных на предотвращение и лечение этого тяжелого заболевания. Дальнейшие междисциплинарные усилия ученых, врачей и представителей фармацевтической индустрии должны быть направлены на ускорение трансляции полученных фундаментальных знаний в инновационные методы диагностики, профилактики и лечения СН и ассоциированных с ней коморбидных состояний, что позволит улучшить прогноз и качество жизни миллионов пациентов во всем мире.
Задайте вопрос и получите мгновенный ответ
от искусственного интеллекта
Еще 73 статьи о здоровье сосудов и сердца смотрите тут
Использование материалов сайта означает принятие пользовательского соглашения. Информация предоставлена исключительно в ознакомительных целях и не является рекламой. Имеются противопоказания, обратитесь к врачу.
