Исследование проливает свет на генетические причины хордомы

Хордома — это редкая и агрессивная форма рака кости, которая ежегодно диагностируется примерно у одного из миллиона человек в США. Несмотря на свою редкость, эта опухоль представляет собой серьезную проблему для пациентов и врачей, особенно когда речь идет о детях. В отличие от взрослых, у которых хордомы могут возникать в любом отделе позвоночника, у детей эти новообразования чаще всего локализуются у основания черепа, что значительно усложняет их лечение.

Полное хирургическое удаление опухоли в таких случаях часто невозможно из-за близости к жизненно важным структурам мозга. В результате, после операции приходится прибегать к высокодозной лучевой терапии, которая может нанести серьезный ущерб развивающейся нервной системе ребенка. Поэтому поиск новых, более эффективных и менее токсичных методов лечения детской хордомы является приоритетной задачей современной онкологии.

Однако разработка таргетных терапевтических подходов невозможна без глубокого понимания биологических и генетических механизмов, лежащих в основе развития этой опухоли. До недавнего времени наши знания о генетике хордомы были весьма ограниченными, особенно когда речь шла о педиатрических пациентах, на долю которых приходится лишь 5% всех случаев заболевания. Ситуация изменилась благодаря недавнему исследованию, проведенному группой ученых из Центра персонализированной медицины Детской больницы Лос-Анджелеса (CHLA).

Под руководством докторов Сяоу Гай и Жаклин Бигель исследователи провели масштабный геномный анализ образцов опухолей от 23 детей с хордомой, предоставленных шестью ведущими медицинскими центрами США. Особенность этой работы заключалась в том, что ученые не ограничились изучением только ядерного генома (ДНК, содержащейся в ядре клетки), но и впервые проанализировали геном митохондрий — энергетических станций клетки, имеющих собственную ДНК.

Такой двойной подход был выбран не случайно. Ранее исследовательская группа CHLA уже показала важную роль вариантов митохондриальной ДНК в развитии различных видов детского рака. Кроме того, предыдущие исследования выявили несколько ключевых генетических факторов риска хордомы, но не смогли объяснить, как эти разрозненные находки связаны между собой и какой общий биологический механизм лежит в основе заболевания.

Результаты нового исследования оказались весьма интригующими. Во-первых, у 22% детей с хордомой были обнаружены специфические мутации (короткие вставки и делеции) в гене ARID1B. Этот ген кодирует важный компонент белкового комплекса SWI/SNF, который отвечает за ремоделирование хроматина — процесс, регулирующий упаковку и доступность ДНК для считывания генетической информации. Примечательно, что схожие мутации ранее были найдены в гене SMARCB1, который кодирует другой белок из того же комплекса и играет ключевую роль в развитии одного из подтипов хордомы — низкодифференцированной хордомы у детей.

Чтобы понять, являются ли найденные изменения ARID1B специфичными для педиатрических пациентов, ученые проанализировали данные полногеномного секвенирования 93 образцов хордом у взрослых. Оказалось, что сопоставимые наследственные мутации в этом гене встречаются и у 5% взрослых больных — реже, чем у детей, но все же значительно чаще, чем в общей популяции. Эти результаты указывают на то, что нарушение функции комплекса SWI/SNF вследствие мутаций в генах ARID1B и SMARCB1 может быть общим патогенетическим механизмом для разных подтипов хордомы.

Но на этом сюрпризы не закончились. Анализ митохондриального генома выявил у детей с хордомой значительное количество мутаций в генах, кодирующих компоненты дыхательной цепи — ключевого элемента энергетического обмена клетки. Особенно много таких изменений было найдено в генах НАДН-дегидрогеназного комплекса (Комплекса I) — первого звена дыхательной цепи. Сходная картина наблюдалась и в митохондриальной ДНК из образцов хордом у взрослых.

Это наблюдение позволило ученым выдвинуть смелую гипотезу о возможном функциональном взаимодействии между процессами ремоделирования хроматина и работой митохондрий в патогенезе хордомы. По словам доктора Сяоу Гай, старшего автора исследования, понимание того, как такое взаимодействие может стимулировать опухолевый рост, открывает увлекательные перспективы для разработки принципиально новых методов лечения этого заболевания.

Конечно, это только первый шаг на пути раскрытия всех тайн хордомы. Впереди еще много работы по функциональной валидации найденных генетических вариантов, уточнению их прогностической и диагностической ценности, поиску надежных биомаркеров и терапевтических мишеней. Но значение проведенного исследования трудно переоценить. Фактически, его результаты закладывают фундамент для создания персонализированного подхода к ведению пациентов с хордомой, основанного на молекулярно-генетическом профиле опухоли.

Кроме того, эта работа наглядно демонстрирует важность комплексного анализа всех уровней организации генома для полноценного понимания природы онкологических заболеваний. Долгое время митохондриальная ДНК оставалась в тени своей «старшей сестры» из ядра, и лишь относительно недавно исследователи стали осознавать ее критическую роль в поддержании энергетического гомеостаза и выживаемости клеток. Похоже, что в случае хордомы мутации как в ядерном, так и в митохондриальном геноме вносят свой вклад в патогенез заболевания, и только интегральный подход позволяет увидеть общую картину.

Наконец, нельзя не отметить тот факт, что исследование было проведено на базе детского медицинского центра. Это лишний раз подчеркивает уникальность педиатрической онкологии как дисциплины, требующей особых подходов и решений. В отличие от взрослых, дети с хордомой сталкиваются не только с прямой угрозой жизни от опухоли, но и с риском тяжелых отдаленных последствий лечения для развивающегося организма. Поэтому поиск более щадящих и эффективных методов терапии для них — не просто научный интерес, а насущная клиническая необходимость.

Будем надеяться, что результаты, полученные командой CHLA, станут отправной точкой для новых транcляционных исследований и клинических испытаний, которые в конечном итоге приведут к улучшению выживаемости и качества жизни всех пациентов с хордомой, независимо от возраста. А пока они служат еще одним напоминанием о том, как много еще предстоит узнать о биологии этой редкой, но агрессивной опухоли, и как важен для этого союз фундаментальной науки и клинической медицины.

Задайте вопрос и получите мгновенный ответ
от искусственного интеллекта

Спросите у искусственного интеллекта и получите мгновенный ответ